ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ
ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА
ПИСЬМО
от 9 июня 2011 г. N 01/7139-1-23
О НАПРАВЛЕНИИ СПРАВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ E.COLI O104:H4
Федеральная служба по надзору в сфере
защиты прав потребителей и благополучия человека направляет для информации
материалы по антибактериальной чувствительности E.coli O104:H4, подготовленные
экспертами Немецкого общества по инфекционным болезням (DGI) в сотрудничестве с
делегатами из Немецкого общества гигиены и микробиологии (DGHM), с
представителями Немецкого общества нефрологии (DGfN).
Руководитель
Г.Г.ОНИЩЕНКО
Приложение
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ E.COLI O104:H4
Вспышка острых кишечных заболеваний в
Германии обусловлена кишечной палочкой группы EHEC (enterohemorrhagic E.coli,
энтерогеморрагическая кишечная палочка).
Возбудитель продуцирует шига-токсин,
который обуславливает клинические проявления заболевания. У 25 - 30% заболевших
ОКИ, обусловленной EHEC, развивается осложнение - гемолитико-уремический
синдром (ГУС). Среди заболевших преобладают женщины.
Установлено, что возбудителем заболеваний
является кишечная палочка серологической группы E.coli O104 (серотип E.coli
O104:H4), имеющая в своем геноме ген, ответственный за продукцию шига-подобного
токсина 2-го типа. В отличие от классических представителей группы EHEC (E.coli
O157:H7), штаммы E.coli O104:H4 не имеют еае-гена, ответственного за продукцию
белка интимина, который является фактором адгезии.
Штаммы E.coli O104:H4, выделенные от
пациентов, характеризовались резистентностью к бета-лактамным антибиотикам за
счет продукции бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), но оставались
чувствительными к группе аминогликозидов (гентамицин) и фторхинолонам.
Источник и факторы передачи инфекции в
настоящее время не установлены.
По результатам эпидемиологического
расследования "случай-контроль", установлена связь заболеваний с
употреблением заболевшими свежих овощей (помидоры, огурцы, салат) в учреждениях
общественного питания.
Имеющийся опыт ведения больных EHEC
указывает на опасность обострения заболевания при применении антибиотиков в
связи с индуцированнием возбудителем и высвобождением в результате его гибели
веротоксина, который патофизиологически утяжеляет течение заболевания и
способствует развитию осложнений.
Актуальность этой рекомендации для
клинического ведения больных при нынешней вспышке в Германии была поставлена
под сомнение. Немецкое общество инфекционных болезней (ДГИ) в сотрудничестве с
другими профессиональными обществами в стране изучили имеющуюся информацию по
этому вопросу и подготовили свои рекомендации по антибактериальной терапии
заболевших при вспышке, вызванной E.coli O104:H4.
Исходная информация
Ранее проведенные клинические
исследования не выявили положительного влияния антибактериальной терапии на
исход инфекции, вызванной EHEC. В нескольких ретроспективных исследованиях с
небольшим количеством наблюдаемых пациентов было установлено, что лечение
антибиотиками больных EHEC провоцировало быстрое развитие ГУС, более длительное
течение болезни и длительную кровавую диарею.
Среди антимикробных препаратов, которые
назначались больным, как правило, фигурируют ко-тримоксазол и фторхинолоны.
Предположения об имеющейся связи между
использованием антибиотиков и увеличением риска развития ГУС при лечении EHEC
основаны также на наличии такой связи при лечении шигеллезов.
Лабораторные исследования и эксперименты
на животных неоднократно показали, что антибиотики способны индуцировать
усиление продукции Шига-токсина (или токсинов) штаммами EHEC.
Поскольку в разных работах использовались
различные модели, методы и антимикробные препараты, сделать выводы о
клинической значимости полученных результатов не представляется возможным.
Относительно воспроизводимые результаты были получены в исследованиях с
фторхинолонами, ко-тримоксазолом, а также с аминогликозидами. Воздействие этих
антибиотиков, очевидно, приводит к повышению продукции микробной клеткой
Шига-токсина или высвобождению большого количества токсина после гибели клетки.
Результаты, полученные для бета-лактамов, макролидов, клиндамицина и
фосфомицина, менее достоверны и воспроизводимы.
Ряд исследований показал, что
использование ампициллина более неблагоприятно, чем применение цефалоспоринов.
Использование цефалоспоринов, в свою очередь, более неблагоприятно, чем
применение карбапенемов.
Показано, что макролиды и клиндамицины
возможно снижают продукцию токсинов в штаммах EHEC.
Рифампицин, рифаксимин и тетрациклин не
влияют на продукцию токсина и не вызывают гибель клетки.
Исследование эффекта от применения
Tigecycline не проводилось. С учетом химической структуры (производное
миноциклина) и механизма действия препарата можно предположить, что его влияние
на продукцию и выброс Шига-токсина при воздействии на EHEC будет аналогично
тем, которые наблюдались при применении тетрациклина.
В исследованиях на животных показано, что
в группе животных, получавших макролиды (по сравнению с группой, получавших
фторхинолоны) и в группе, получавшей рифампицин (по сравнению с контрольной
группой без назначения антибиотика), выживало больше животных и развивалось
меньше осложнений.
В то время как в группе животных,
получавших ципрофлоксацин (по сравнению с контрольной группой без назначения
антибиотика и группой, получавшей азитромицин), выжило меньше животных.
Фторхинолоны показали положительный
эффект в экспериментальной модели только при очень раннем введении после
заражения. Исследователи предполагают, что фторхинолоны (в отличие от
большинства других антибиотиков) способствуют интенсивной передаче генов,
ответственных за продукцию шига-подобных токсинов, из штаммов EHEC в популяцию
нормальных E.coli.
Штаммы EHEC O104:H4, относящиеся к группе
HUSEC41 (по данным института Роберта Коха), выделенные во время текущей вспышки
в Германии, продуцируют БЛРС и должны рассматриваться как устойчивые к
лицензированным в Германии и используемым в настоящее время пенициллинам и
цефалоспоринам. Дополнительная информация по чувствительности к антимикробным
препаратам этих штаммов доступна на сайте института Роберта Коха
(Robert-Koch-Institute) - www.rki.de или на сайте: www.ehec.org.
Рекомендации
Специалисты из группы доклинических и
клинических исследований не рекомендуют использовать фторхинолоны,
котримоксазол, аминогликозиды и фосфомицин для лечения пациентов, вовлеченных
во вспышку ОКИ в Германии.
Возможные побочные эффекты и риск
развития осложнений выше, чем вероятность быстрой ликвидации возбудителя из ЖКТ
(для аминогликозидов и фосфомицина данные ограничены). Нет весомых
доказательств того, что нельзя использовать новейшие макролиды, клиндамицин,
рифампицин и рифаксимин в случае необходимости. Также нет сведений, что
карбапенемы способны вызывать осложнения при лечении инфекции, вызванной EHEC.
Антибиотикотерапия может быть показана
пациентам, вовлеченным во вспышку ОКИ в Германии по ряду причин.
Так, предыдущие исследования о
потенциально неблагоприятных эффектах антибактериальной терапии оценивали
осложнения после лечения антибиотиками у пациентов, которые получали
антибиотики еще до возникновения этой вспышки (по поводу гастроэнтерита или по
другим причинам). Нет достаточных данных о неблагоприятных эффектах
антибактериальной терапии у пациентов, у которых уже развился EHEC -
ассоциированный ГУС или другие тяжелые осложнения, хотя такие эффекты не могут
быть полностью исключены у пациентов - носителей этих штаммов (EHEC).
Группа экспертов в настоящее время
рекомендует
Если по клиническим показаниям пациентам
с инфекцией EHEC/ГУС необходима антибактериальная терапия, следует использовать
карбапенемы как препараты выбора.
Если пациенту с EHEC назначены новые
макролиды и рифампицин для лечения другой инфекции (например, носительство
менингококка в носоглотке), не следует отказываться от приема этих препаратов
из-за боязни возможного осложнения инфекции EHEC (развития ГУС). Достаточных
доказательств того, что эти препараты, включая клиндамицин, можно использовать
для лечения инфекции, вызванной EHEC, не получено.
У пациентов с длительно и тяжело
протекающей инфекцией EHEC, но без показаний для назначения системных
антибиотиков, возможна терапия рифаксимином для иррадикации EHEC из ЖКТ, в то
время как применение пероральных (не всасывающихся) аминогликозидов (например,
паромомицин) не рекомендовано из-за противоречивых данных, полученных in vitro,
относительно продукции и "высвобождения" их бактериальной клетки
шига-токсина.
Рифаксимин лицензирован в Германии и в
других странах для лечения "диареи путешественников", вызванной
энтеропатогенными E.coli и другими возбудителями ОКИ. Он также с успехом
используется для лечения заболеваний, вызванных Clostridium difficilen у
больных с печеночной энцефалопатией.
Этот документ с изложением позиций был
подготовлен (1 июня) экспертами немецкого общества по инфекционным болезням
(DGI, Kern, Ftkenheuer, Salzberger, Suttorp, Ruf, Brodt) в сотрудничестве с
делегатами из Немецкого общества гигиены и микробиологии (DGHM, Peters,
Suerbaum), с представителями Немецкого общества нефрологии (DGfN, Brunkhorst) и
Robert-Koch-Института (RKI, Eckmanns, Krause, Mielke). Перевод на английский
язык осуществляла Beatrice Grabein как делегат от Paul-Ehrlich-общества по
химиотерапии (PEG).