МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ

ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА

 

ПИСЬМО

от 19 сентября 2008 г. N 01/10382-8-32

 

О НАПРАВЛЕНИИ МАТЕРИАЛОВ

 

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека направляет для изучения и использования в работе аналитические материалы "Вакцинация против гепатита B, реализуемая в рамках национального проекта "Здоровье", и ее влияние на продолжительность жизни", подготовленные М.И. Михайловым, Л.Ю. Ильченко, И.В. Гордейчук, Т.В. Кожановой и И.В. Шахгильдяном.

 

Заместитель Руководителя

Л.П.ГУЛЬЧЕНКО

 

 

 

 

 

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТА B, РЕАЛИЗУЕМАЯ В РАМКАХ

НАЦИОНАЛЬНОГО ПРОЕКТА "ЗДОРОВЬЕ", И ЕЕ ВЛИЯНИЕ

НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ

 

По рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) статистический показатель "средняя продолжительность жизни - СПЖ" - важнейшая медико-демографическая характеристика состояния здоровья населения. Он интегрирует в себе не только изменение жизнеспособности различных возрастно-половых групп, но также влияние всего комплекса факторов, воздействующих на здоровье населения, в том числе и факторов медицинского характера. При его оценке учитывается доступность и качество медицинской помощи, время пребывания больных в стационаре, летальность, материальные потери, социальный и психологический ущерб и др.

Согласно данным официальной статистики, численность постоянного населения Российской Федерации (РФ) на 1 июля 2008 г. составила 141,9 млн. человек и с начала года уменьшилась на 119,9 тыс. человек или на 0,08%. Россия входит в число 18 стран мира с убывающим населением. В 2006 г. показатель СПЖ составил 66,6 года. При этом разница в возрасте между мужчинами и женщинами достигает 12,8 лет (60,4 и 73,2 года соответственно) [1]. СПЖ населения западноевропейских стран, США, Японии, Австралии на 15 - 20 лет превосходит этот показатель, регистрируемый в России.

Величина СПЖ определяется уровнем смертности, произошедшей по различным причинам. В 2007 г. в России зарегистрировано 1465 летальных случаев на 100 тыс. населения. Основными причинами смерти явились: болезни системы кровообращения - 820, новообразования - 202, внешние причины смерти (транспортные травмы, отравления суррогатами алкоголя, убийства, самоубийства и др.) - 175, болезни органов дыхания - 54, болезни органов пищеварения - 61, инфекционные заболевания - 24 и др.

Сегодня среди причин смерти от инфекционных заболеваний острый гепатит B (ОГB) занимает незначительное место. По данным Роспотребнадзора, в 2007 г. зарегистрирован 21 случай смерти при фульминантном ГB. Для сравнения, в 1999 - 2000 гг. количество летальных случаев составляло 0,5 - 0,7% от числа заболевших ОГB. Очевидно, что снижение количества умерших от ОГB прежде всего связано с реализацией программы вакцинопрофилактики этого заболевания. Анализ заболеваемости хроническим гепатитом B (ХГB) свидетельствует о недостаточно полной регистрации причинно-следственной связи хронических форм ГB с происходящей смертью человека. Вместе с тем инфекционный процесс, обусловленный вирусом гепатита B (ВГB), не может не оказывать влияния на продолжительность жизни конкретного человека и, как следствие, на величину показателя "средняя продолжительность жизни". Особенность этого влияния определяется уникальностью ВГB, течением инфекционного процесса (желтушные, безжелтушные, инаппаратные, латентные и фульминантные формы), наличием бессимптомного "носительства" ВГB и исходами заболевания - развитием цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Целенаправленного изучения взаимосвязи ГB и противоэпидемических мероприятий (прежде всего вакцинопрофилактики) на величину продолжительности жизни населения России ранее не проводилось.

Цель исследования - определение влияния массовой вакцинации против гепатита B, реализуемой в рамках национального проекта "Здоровье", на среднюю продолжительность жизни населения России.

При проведении данного анализа необходимо учитывать особенности ВГB, инфекционного процесса и исходы заболевания.

    Вирус   гепатита   B   -   ДНК-содержащий   вирус,  обладающий  высокой

устойчивостью    к    физико-химическим    воздействиям.   Считается,   что

восприимчивость  к  заражению  ВГB  практически  абсолютная.  Для заражения

необходимо  несколько  вирусных  частиц.  Исходя  из  того,  что  ВГB часто

циркулирует  в  крови  больного  в  очень высоких концентрациях, количество

                                                              -12     -15

инфицирующего  материала  может быть весьма незначительным (10    - 10   ).

Х-белок  ВГB  может  индуцировать  активность  других инфекционных агентов,

присутствующих  в организме больного. Особенностью ВГB является способность

вирусной  ДНК  интегрироваться  в  геном  человека  и  сохраняться в нем на

протяжении многих лет и, вероятно, пожизненно.

ВГB характеризуется высокой распространенностью, которая варьирует в зависимости от географической зоны и характеризуется как высокая (более 8%), средняя (2 - 7%) и низкая (менее 2%). Россия относится к странам со средней степенью распространенности ВГB, а ее отдельные регионы являются эндемичными по гепатиту B (например, Республика Якутия и Тыва), где отмечается высокий уровень распространенности ВГB (частота выявления HBsAg около 10%) [2].

По данным ВОЗ, в мире примерно у 400 млн. человек выявляется хроническая HBV-инфекция, из них как минимум 3 млн. проживает в России. При персистировании HBsAg более 6 мес. пациентов относят к "носителям" ВГB [3]. Риск развития хронического процесса зависит от возраста, в котором произошло инфицирование. Так среди новорожденных, рожденных от HBeAg-позитивных матерей и детей до 5 лет - переход ОГ в хронический процесс происходит от 25 - 30% до 90% случаев. При заражении подростков и взрослых риск хронизации гепатита B составляет лишь 5%.

Для расчета СПЖ принципиально важным является учет временных и количественных показателей развития острого гепатита B в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

У 30% пациентов с ХГB высокой активности в среднем через 30 лет развивается ЦП. У 13 - 67% заболевание приобретает в течение жизни прогрессирующее течение, что приводит к формированию ГЦК [4, 5]. При этом высокий уровень вирусной нагрузки (ДНК ВГB) является независимым фактором развития ЦП и ГЦК [6, 7]. У 80% заболевание печени протекает бессимптомно. Однако даже при стойко нормальном уровне аминотрансфераз может развиться ЦП [8]. Кроме этого, более чем у 75% больных ЦП и ГЦК диагностируются в более позднюю фазу, т.е. в отсутствие HBeAg [9]. ЦП любой этиологии может являться причиной ГЦК, однако основным фактором риска, на долю которого приходится до 80% случаев ГЦК по всему миру, является хронический вирусный гепатит [10]. Риск развития рака печени в течение жизни составляет 0,88% - у мужчин и 0,42% - у женщин.

Согласно данным ВОЗ, рак печени является причиной около 662000 смертей в год, занимает третье место в структуре смертности по причине онкопатологии (после рака легких и желудка). До 75 - 80% всех случаев ГЦК регистрируются в Азии [10]. Среднегодовой риск развития ГЦК у пациентов с ВГB-инфекцией, зараженных перинатально и не имеющих ЦП, составляет 0,1% - 0,8% (для сравнения, риск заболевания ГЦК в течение жизни в общей популяции граждан США - 0,42% - 0,88%) [11]. С момента первичного инфицирования ВГB до развития ЦП проходит приблизительно 40 лет, ГЦК - 50 лет [12].

Территория Россия относится к регионам со средним уровнем распространения рака печени (до 4,9 случая на 100 тыс. населения) [13]. Наиболее часто ГЦК регистрируют в Якутии и Тыве. Анализ заболеваемости первичным раком печени свидетельствует об увеличении числа регистрируемых случаев этого заболевания.

В 2002 г. группа исследователей из Санкт-Петербурга (Рудакова А.В., Лобзин Ю.В., Хвещук П.Ф), анализируя эффективность затрат при проведении противовирусной терапии хронического гепатита B, рассчитали среднюю продолжительность жизни российских больных после установления диагноза [14]. Применение модели Маркова позволило уточнить, что СПЖ без проведения противовирусной терапии составляет при ХГB - 3,47 - 4,03 года, компенсированном ЦП - 3,31 - 5,41, декомпенсированном ЦП - 0,35 - 0,63 и ГЦК - 0,11 - 0,19 лет.

Перечисленные факты подтверждают то, что инфекция, вызванная вирусом гепатита B, во всех ее проявлениях приводит к снижению продолжительности жизни конкретного пациента. Менее очевидным, но не менее значимым для оценки СПЖ, является существование латентного ГB, активация ранее перенесенного ГB и сочетание ГB с другими инфекционными и соматическими заболеваниями. Ранее при выполнении аналогичных работ эта информация не учитывалась.

Появление новых, высокочувствительных методов определения вирусных нуклеиновых кислот позволили выявить группу пациентов с наличием латентной ВГB-инфекции, единственными маркерами которой являются anti-НВc в сочетании ДНК ВГB [15]. Латентная ВГB-инфекция распространена повсеместно. При хронических поражениях печени она часто выявляется у пациентов с криптогенными заболеваниями печени, а также при хроническом гепатите C [16, 17]. Установлено, что "скрытый" ГB отмечается среди лиц, принимающих психоактивные вещества (ПАВ) внутривенно (от 29,4% до 45%) [18 - 20]. По нашим данным, в России проживает более 750 тыс. человек, имеющих латентный гепатит B.

Научные исследования, проведенные в последние годы, установили новое явление - реактивацию гепатита B у пациентов, ранее перенесших ОГB, который закончился "выздоровлением" в понимании, принятом сегодня (элиминация HBsAg, появление и циркуляция анти-HBs, нормализация клинико-биохимических показателей) [21]. Реактивация ГB описана как спонтанная реактивация, у лиц с нарушенным иммунным статусом, при трансплантации костного мозга или почек, при химиотерапии (наиболее часто у пациентов с лимфомой), приеме ПАВ, при ретровирусной терапии у больных ВИЧ и при беременности [22 - 26]. Из этих фактов следует, что вакцинация защитит от инфицирования ВГB, а, следовательно, сделает невозможным процесс реактивации гепатита B.

Влияние ГB на продолжительность жизни у больных с онкопатологией. Неопровержимо доказан факт широкого распространения инфекции, ассоциированной с ВГB, среди больных различными онкологическими заболеваниями. Средняя частота выявления маркеров ВГB-инфекции у больных с солидными злокачественными опухолями (30), лимфомами и хроническим лимфолейкозом составляет 12%, 20% и 28% соответственно [27]. Так у пациентов со ЗО молочной железы, желудка, легких частота инфицирования ВГB в течение первого полугодия достигает 10% и нарастает по мере прогрессирования онкопроцесса, а также при повторных госпитализациях [28]. Ранее нами установлено, что при раке молочной железы II - III стадии среди больных, инфицированных ВГB, показатель пятилетней выживаемости статистически достоверно ниже, чем среди больных, свободных от вируса [29].

Влияние ГB на течение туберкулеза. Актуальность проблемы в целом связана с неуклонным повышением во всем мире и в России изолированной и сочетанной заболеваемости туберкулезом и вирусным ГB. Распространенность ГB среди больных туберкулезом составляет 14,6%, при коинфекции туберкулеза с ВИЧ-инфекцией этот показатель увеличивается до 35,8% [30]. Специфические маркеры HBV в сыворотке крови больных туберкулезом определяются в среднем в 10 - 25 раз чаще, чем у населения в целом. Для больных туберкулезом с наличием активной репликации вируса ГB характерен более тяжелый специфический процесс (выраженный экссудативно-некротический характер воспаления) и замедленный регресс специфических изменений в легких, что определяет неблагоприятный прогноз заболевания.

Влияние ГB на течение и прогноз ВИЧ-инфекции. Установлено, что у 95% ВИЧ-инфицированных лиц обнаруживаются серологические маркеры текущей или перенесенной ВГB-инфекции. При этом у 5% пациентов с ВИЧ-инфекцией диагностируется ОГB, у 10 - 15% - ХГB. ВГB изменяет течение ВИЧ-инфекции, способствует скорой прогрессии в СПИД. В большинстве исследований, в которых изучалось влияние ГB на течение ВИЧ-инфекции, уменьшения продолжительности жизни больных выявлено не было. Однако на фоне снижения летальности от ВИЧ-инфекции отмечается рост показателя смертности от печеночных осложнений. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных с хроническим гепатитом B в 3 раза чаще проявляется гепатотоксическое действие ВААРТ [31 - 33].

Очевидно, что существует прямая зависимость между уровнем заболеваемости и смертности от гепатита B и величиной показателя СПЖ.

Заболеваемость гепатитом B в России. На рисунке N 1 представлены показатели заболеваемости острым гепатитом B, зарегистрированные в России в 1988 - 2007 гг.

 

 

Рисунок N 1. Заболеваемость острым гепатитом B

в Российской Федерации в 1988 - 2007 гг.

(в показателях на 100 тыс. населения)

 

пока-  50 ┬────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

затели    │                                                                                                                        │

забо-     │                                                                                                                        │

левае- 45 ┼───────────────────────────────────────────────────────────────────43,3─────────────────────────────────────────────────┤

мости     │                                                                   ┌───┐  42,2                                          │

          │                                                                   │   │ ┌───┐                                          │

       40 ┼───────────────────────────────────────────────────────36,6────────┤   │─│   ├──────────────────────────────────────────┤

          │                                                 35,8  ┌───┐ 35,7  │   │ │   │ 35,34                                    │

          │                                                 ┌───┐ │   │ ┌───┐ │   │ │   │ ┌───┐                                    │

       35 ┼─────────────────────────────────────────────────┤   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │────────────────────────────────────┤

          │                                           32,1  │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                                    │

          │                                           ┌───┐ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                                    │

       30 ┼───────────────────────────────────────────┤   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │────────────────────────────────────┤

          │                                     25,1  │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                                    │

          │                                     ┌───┐ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                                    │

       25 ┼──24,6───────────────────────────────┤   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │────────────────────────────────────┤

          │ ┌───┐  20,8                   21,6  │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                                    │

          │ │   │ ┌───┐                   ┌───┐ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                                    │

       20 ┼─│   │─│   │ 16,8 ------------ │   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─19,78 ─────────────────────────────┤

          │ │   │ │   │ ┌───┐ 16,4  16,3  │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ ┌───┐                              │

          │ │   │ │   │ │   │ ┌───┐ ┌───┐ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │                              │

       15 ┼─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │──────────────────────────────┤

          │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ 13,1                         │

          │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ ┌───┐ 10,4                   │

       10 ┼─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─┌───┐─8,56 ────────────┤

          │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ ┌───┐ 6,99       │

          │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ ┌───┐ 5,26 │

       5  ┼─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─│   │─┌───┐│

          │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   ││

          │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   │ │   ││

       0  └─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴─┴───┴┘

            1988  1989  1990  1991  1992  1993  1994  1995  1996  1997  1998  1999  2000  2001  2002  2003  2004  2005  2006  2007

 

 

За анализируемый период времени динамика эпидемического процесса гепатита B претерпела существенные изменения. С 1992 г. по 1999 г. зарегистрирован рост заболеваемости (макс. показатель - 43,3 на 100 тыс. населения). Рост заболеваемости был связан с изменением социально-экономической ситуации в стране и, прежде всего, широким распространением наркотических препаратов среди населения. В связи с этим, произошло изменение возрастной структуры заболевших (заражение подростков 15 - 19 лет и 20 - 29 лет). В последующие годы происходило снижение заболеваемости ОГB (5,26 случаев на 100 тыс. населения в 2007 г.). По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в 2007 г. ОГB зарегистрирован у 7523 человек, в том числе в возрасте до 14 лет у 104 детей (0,48 случаев на 100 тыс. данной возрастной группы).

В отличие от ОГB показатели вновь зарегистрированных случаев ХГB остаются на высоком стабильном уровне. В 2000 г. он составил 14,2 на 100 тыс. населения и в 2007 г. - 14,0. В 2006 - 2007 гг. ХГB впервые зарегистрирован у 19953 человек. Необходимо отметить, что в подавляющем числе случаев ХГB регистрируется у больных с клинически выраженной стадией заболевания.

Наиболее объективным показателем широты распространения вируса гепатита B среди населения страны служит частота обнаружения HBsAg. Так по данным Северо-Западного регионального научно-методического центра по надзору за вирусными гепатитами при Санкт-Петербургском НИИЭМ им. Пастера, частота обнаружения HBsAg среди беременных женщин, проживающих в различных округах России, колеблется от 0,1% до 3,9% (Л.И. Шляхтенко, 2008 г.). Причем в некоторых группах населения (изолированные группы тывинцев и эвенков) уровень обнаружения может превышать 10,0% (у коренных жителей Севера - 11,6%). Сегодня отсутствуют точные данные о количестве "носителей" HBsAg, проживающих в России, однако, по мнению многих исследователей, их количество находится в интервале 3 - 5 млн. человек.

Результаты анализа заболеваемости острыми и хроническими формами заболевания, а также оценка числа бессимптомных "носителей" ВГB, проживающих в России, подтверждают, что гепатит B является социально-значимой инфекцией, для борьбы с которой требуются адекватные и высоко эффективные мероприятия.

Вакцинопрофилактика гепатита B. Очевидно, что проведение массовой вакцинации против гепатита B - основное мероприятие профилактики этой инфекции. Применяемые рекомбинантные вакцинные препараты безопасны, обладают высокой иммуногенностью и протективностью. Для проведения работ избрана универсальная стратегия вакцинации против гепатита B, которая включает в себя вакцинацию новорожденных детей, подростков, медицинских работников и групп населения, имеющих повышенный риск инфицирования вирусом гепатита B. В 1997 г. приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации введена вакцинация новорожденных детей в национальный календарь профилактических прививок. В 2000 г. своевременная вакцинация детей в возрасте до 12 мес. составляла 10,2%, в 2003 г. - 93,6%, в 2004 г. - 96,1%, в 2007 г. - 98,0%. В 2001 г. в календарь профилактических прививок включена вакцинация подростков 13 лет, а также лиц, составляющих группы риска. К настоящему времени в целом по стране на 1 января 2007 г. трехкратно вакцинировано более 35,5 млн. человек, что составляет около 8,5% населения страны. Наибольшее количество людей вакцинировано в 2006 - 2007 гг. (18,3 млн. человек) при реализации Национального проекта "Здоровье".

В результате осуществления массовой программы вакцинации против ГB произошло значимое снижение заболеваемости ОГB (рисунок N 1).

Опыт других стран, осуществляющих массовую вакцинацию, продемонстрировал снижение заболеваемости ХГB, уровень "носительства" ВГB среди населения и даже уменьшение числа случаев ГЦК. В странах Западной Европы и США произошло снижение заболеваемости (1 - 4 случая на 100 тыс. населения) ОГB, уровня "носительства" HBV в популяции (в 8 - 10 раз) и частоты развития хронических форм и числа летальных исходов [34]. На Тайване, где в 1984 г. впервые в мире была начата общенациональная программа вакцинации против ГВ и полный охват прививками новорожденных детей был достигнут к 1986 г., заболеваемость ГЦК среди вакцинированных снизилась на 70% [35]. Смертность от ГЦК в популяции составляла 14.8 случаев на 100 тыс. населения, а после проведения иммунизации всех детей до 15 лет достоверно снизилась (среди детей 10 - 19 лет с 5,7 случаев на 100 тыс. населения - до 2,6 - в период 1986 - 1992 гг.). Вследствие введения программы массовой вакцинации частота встречаемости ГЦК у детей снизилась с 0,54 до 0,20 случаев на 100 тыс. населения [36 - 39].

Влияние массовой вакцинации против ГB, проводимой в России, на уровень заболеваемости ХГB, ЦП, ГЦК и частоты "носительства" HBsAg в целом по стране не столь ощутимо. Однако в отдельных регионах страны, где достигнут значительный охват населения вакцинацией, имеются фактические результаты, свидетельствующие об успехах проводимой работы. Например, в Свердловской области, где охват населения вакцинацией против ГB достиг 40,9% населения, а в возрастных группах (до 1 года, 1 - 14 лет, 15 - 19 лет) - 98,7%, 99,6% и 99,7% - 98,8% соответственно, зарегистрировано уменьшение числа впервые выявленных "носителей" HBsAg и больных ХГB. Если в 2001 г. эти показатели составляли 142,7 промилле и 13,1 промилле, то в 2007 г. их значения уменьшились до 40,7 промилле и 8,1 промилле соответственно [40].

Влияние вакцинации против ГB, реализуемой в рамках Национального проекта "Здоровье", на среднюю продолжительность жизни граждан России. При расчете показателя СПЖ необходимо определить несколько параметров. К важнейшим из них относится - количество случаев инфицирования ВГB и исходов заболевания, которые могли бы возникнуть, если бы вакцинация не проводилась.

Учитывая, что ГB в различных регионах мира имеет неодинаковую частоту развития исходов заболевания (хронический гепатит B, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, смерть пациента), что зависит от возраста инфицирования и особенностей вируса, циркулирующего на территории, первым этапом явилось определение базовых показателей. Эти показатели были избраны на основании фактических данных, полученных нами при изучении ГB в различных регионах России, а также на результатах отечественных и зарубежных исследователей (рисунки N 2, 3).

 

Рисунок N 2. Исходы острого гепатита B при заражении

в различных возрастных группах

 

                                                                 ┌─ - - - - - - - - - - ┐

                                                Смерть        ┌┐ │70% по всем группам   │

                                              ────────────────┤│ └─ - - - - - - - - - - ┘

                         Фульминантное       /                └┘ ┌─ - - - - - - - - - - ┐

                            течение         / Хронизация         Перинатально (27%)

                   ------------------------О------------------О  │Ранний возраст (9%)   │

                  /┌─ - - - - - - - - - ─┐  \                    Зрелый возраст (2%)

                 /  Перинатально (0,1%)      \                   └─ - - - - - - - - - - ┘

                /  │Ранний возраст (0,8%)│    \                  ┌─ - - - - - - - - - - ┐

               /    Зрелый возраст (0,6)       \Выздоровление ┌┐  Перинатально (2%)

              /    └─ - - - - - - - - - ─┘      ──────────────┤│ │Ранний возраст (21%)  │

Симптомы ВГB /                                                └┘  Зрелый возраст (28%)

------------О                                                    └─ - - - - - - - - - - ┘

             \                                                   ┌─ - - - - - - - - - - ┐

              \                               Хронизация          Перинатально (90%)

               \                              ----------------О  │Ранний возраст (30%)  │

                \        Нормальное         /                     Зрелый возраст (8%)

                 \        течение          /                     └─ - - - - - - - - - - ┘

                  \-----------------------О                      ┌─ - - - - - - - - - - ┐

                   ┌─ - - - - - - - - - - ┐\                      Перинатально (10%)

                    Перинатально (99,9%)    \   Выздоровление ┌┐ │Ранний возраст (70%)  │

                   │Ранний возраст (99,4%)│   ────────────────┤│  Зрелый возраст (94%)

                    Зрелый возраст (99,4%)                    └┘ └─ - - - - - - - - - - ┘

                   └─ - - - - - - - - - - ┘

 

 

Рисунок N 3. Исходы острого гепатита B

при заражении новорожденных детей

 

                                                               Хронический гепатит B (90%)

                                                              ---------------------------О

                                                             /

                                        Без симптомов (99%) /

                                       --------------------О

                     Перинатальное    /                     \

                     заражение       /                       \ Выздоровление (10%)       ┌┐

                     -------------- О                         ───────────────────────────┤│

                    /                \                                                   └┘

             ┌─ - - - - - - - - - ─┐  \ Симптомы ВГB (1%)     ┌─ - - - - ─┐

              HBsAg - (0%)             --------------------О  │ См. рис. 2│

             │HBsAg + HBeAg - (10%)│                          └─ - - - - ─┘

              HBsAg + HBeAg + (90%)

             └─ - - - - - - - - - ─┘

               /                                                                           Хронический гепатит B (30%)

Новорожденные /                                                                           --------------------------О

-------------О                                                                           /

              \                                                                         /

               \                                                   Без симптомов (90%) /

                \                                Инфицирование     -------------------О

                 \                               в раннем        /                     \

                  \                              детстве        /                       \ Выздоровление (70%)       ┌┐

                   \                             --------------О                         ───────────────────────────┤│

                    \                           /               \                                                   └┘

                     \                         /                 \ Симптомы ВГB (10%)    ┌─ - - - - ─┐

                      \                       /                   --------------------О  │ См. рис. 2│

                       \                     /                                           └─ - - - - ─┘       Хронический гепатит B (6%)

                        \  Отсутствие       /                                                                ------------------------О

                         \ перинатального  /                                                                /

                          \заражения      /                                            Без симптомов (90%) /

                           --------------О                                             -------------------О

             ┌─ - - - - - - - - - ─┐      \                        Инфицирование      /                    \

              HBsAg - (100%)               \                       в зрелом возрасте /                      \Выздоровление (94%)     ┌┐

             │HBsAg + HBeAg - (90%)│        \  Отсутствие          -----------------О                        ────────────────────────┤│

              HBsAg + HBeAg + (10%)          \ инфицированных     /                  \                                               └┘

             └─ - - - - - - - - - ─┘          \в раннем детстве  /                    \Симптомы ВГB (10%)   ┌─ - - - - ─┐

                                               -----------------О                      ------------------О  │ См. рис. 2│

                                                                 \                                          └─ - - - - ─┘

                                                                  \  Отсутствие

                                                                   \ инфицирования

                                                                    \в зрелом возрасте ┌┐

                                                                     ──────────────────┤│

                                                                                       └┘

 

 

При определении изменений средней ожидаемой продолжительности жизни населения в условиях массовой вакцинации против ВГB, использовалась разработанная Goldstein S.T. и соавт., 2005 г. [41] гибкая математическая модель оценки заболеваемости и смертности, связанной с ВГB.

Применение этой математической модели для расчета вреда, наносимого гепатитом B, необходимы некоторые данные, включающие когорту, родившихся и выживших новорожденных к концу первого года жизни; распространенность HBsAg и HBeAg среди женщин репродуктивного возраста; распространенность инфекции ВГB (переболевшие и хронические "носители") среди детей 5-летнего возраста и лиц в возрасте старше 30 лет (т.е. имеющих anti-HBc), относительное количество выживших из когорты родившихся детей, которым предположительно будет введена первая доза вакцины сразу после рождения и относительное количество детей, которые пройдут полный курс вакцинации. Для повышения достоверности получаемого прогноза использованы как минимальные, так и максимальные величины, характеризующие учитываемые показатели.

В качестве "стартового года" для проведения расчетов нами был избран 1999 г., как год наибольшего уровня регистрируемой заболеваемости ОГB при отсутствии массовой вакцинации новорожденных детей в России. Когорта родившихся и выживших новорожденных к концу первого года жизни составила - 1247500 чел. [1]; распространенность HBsAg - от 0,5% до 9,5% и наличие HBeAg среди женщин репродуктивного возраста у "носителей" HBsAg - от 2,5% до 10%. Распространенность инфекции ВГB (переболевшие и хронические "носители") среди детей 5-летнего возраста и лиц в возрасте старше 30 лет оценивали по частоте обнаружения anti-HBc IgG, т.е. антител, свидетельствующих о предыдущей встречи с ВГB. Эти величины для избранных возрастов соответственно составили от 13,9% до 24,3% и от 17% до 32,5% соответственно. Результаты расчетов представлены в таблицах 1А, 1Б, 1В, 1Г.

 

Таблица N 1

 

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МАССОВОЙ ПРОГРАММЫ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ

ГB В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

1А. ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ КОЛИЧЕСТВО СЛУЧАЕВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ВГB-ИНФЕКЦИЕЙ И УМЕРШИХ ОТ ОГB И ЕГО ИСХОДОВ, С УЧЕТОМ

ПРОВЕДЕННОЙ И НЕ ПРОВЕДЕННОЙ ВАКЦИНАЦИИ

 

	Без вакцинации	С вакцинацией	Предотвращено	Процент снижения
Общее количество случаев          ВГB-инфекции	212075 - 405438	20711 - 40493	191364 - 364945	90%
Количество       случаев острой   ВГB-инфекции	28875 - 59083	2816 - 5770	26059 - 53313	90%
Хронический      гепатит B	54766 - 109836	5370 - 11575	49395 - 98261	89% - 90%
Смертность,      связанная с ВГB:
Острый гепатит B	121 - 247	12 - 24	109 - 223	90%
Цирроз печени	4223 - 8411	414 - 886	3809 - 7524	89% - 90%
Гепато-         целлюлярная      карцинома	1894 - 5030	186 - 530	1708 - 4500	89% - 90%
Общее количество смертей	6238 - 13688	612 - 1441	5626 - 12247	89% - 90%

 

1Б. ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ КОЛИЧЕСТВО СЛУЧАЕВ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОГB

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА, В КОТОРОМ ПРОИЗОШЛО

ИНФИЦИРОВАНИЕ, С УЧЕТОМ ПРОВЕДЕННОЙ

И НЕ ПРОВЕДЕННОЙ ВАКЦИНАЦИИ

 

	Без вакцинации	С вакцинацией	Предотвращено	Процент снижения
Перинатальное     инфицирование	749 - 21332	107 - 3043	642 - 18290	86%
Инфицирование     в раннем детстве	172654 - 281810	16834 - 27476	155820 - 254334	90%
Инфицирование     в зрелом возрасте	38673 - 102295	3771 - 9974	34902 - 92321	90%
Общее количество  инфицированных	212075 - 405438	20711 - 40493	191364 - 364945	90%

 

1В. ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ КОЛИЧЕСТВО СЛУЧАЕВ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ХГB

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА, В КОТОРОМ ПРОИЗОШЛО

ИНФИЦИРОВАНИЕ, С УЧЕТОМ ПРОВЕДЕННОЙ

И НЕ ПРОВЕДЕННОЙ ВАКЦИНАЦИИ

 

	Без вакцинации	С вакцинацией	Предотвращено	Процент снижения
Перинатальное     инфицирование	674 - 19199	96 - 2738	578 - 16461	86%
Инфицирование     в раннем детстве	51774 - 84508	5048 - 8239	46726 - 76268	90%
Инфицирование     в зрелом возрасте	2317 - 6130	226 - 598	2091 - 5532	90%
Общее количество  инфицированных	54766 - 109836	5370 - 11575	49395 - 98261	89 - 90%

 

1Г. ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ КОЛИЧЕСТВО ЛЕТАЛЬНЫХ

СЛУЧАЕВ ОТ ГЕПАТИТА B, С УЧЕТОМ ПРОВЕДЕННОЙ

И НЕ ПРОВЕДЕННОЙ ВАКЦИНАЦИИ

 

	Без вакцинации	С вакцинацией	Предотвращено	Процент снижения
Перинатальные     инфицированные	75 - 2349	11 - 335	65 - 2014	86%
Инфицированные    в раннем детстве	5855 - 10459	571 - 1020	5284 - 9439	90%
Инфицированные    в зрелом возрасте	308 - 879	30 - 86	278 - 793	90%
Общее количество  смертей	6238 - 13688	612 - 1441	5626 - 12247	89 - 90%

 

Представленные данные описывают предположительную заболеваемость ВГB-инфекцией в течение жизни среди детей, доживших до 1 года.

Предполагаемое количество предотвращенных случаев инфицирования ВГB составило 191364 - 364945, количество предотвращенных случаев хронической ВГB-инфекции - 49395 - 98261, количество предотвращенных смертей по причине ВГB-инфекции и ее осложнений - 5626 - 12247.

Для проверки правильности полученных результатов при использовании модели, разработанной Goldstein S.T. с соавт., 2005 г. [41] проведено сравнение расчетных данных по количеству умерших от ОГB при проведении вакцинации и фактически зарегистрированных смертей в 2007 г. В этом году от ОГB погибло 21 человек, что находится в расчетном интервале 12 - 24 случая (таблица 1А).

Формула, используемая нами для оценки влияния программы массовой вакцинации населения против ГB на ожидаемую продолжительность жизни граждан Российской Федерации.

 

         (N - N   ) x СПЖ + N    x СВИ + N   x (СВИ + 0,5 + СФ   + СПЖ  )

               let           фгв          цп                  цп      цп

СПЖ БВ = ---------------------------------------------------------------- +

                                        N

 

  N    x (СВИ + 0,5 + СФ    + СПЖ   )

   гцк                  гцк      гцк

+ -----------------------------------

                  N

 

    СПЖ БВ = 66,09 - 66,42 лет

 

    Примечания:

    СПЖ  БВ - средняя ожидаемая продолжительность жизни детей, родившихся в

РФ  в течение  года  и  доживших до возраста 1 год, при отсутствии массовой

иммунизации против ГB;

    N  -  количество  детей, родившихся в РФ в течение года и доживших до 1

года (1247500 чел. - 2000 г.) [1];

    N     -  ожидаемое  количество  детей,  которые  в  течение жизни будут

     let

инфицированы  ВГB  и  умрут  от  вирусного  гепатита B и его осложнений при

отсутствии  программы  массовой  иммунизации  населения  против  ГB (6238 -

13688) [41];

    СПЖ - средняя продолжительность жизни населения РФ (66,6 лет) [1];

    N     - ожидаемое  количество  детей из числа родившихся в РФ в течение

     фгв

года и доживших до 1 года, которые в течение жизни будут инфицированы ВГB и

умрут  от  фульминантного  ГB при отсутствии массовой иммунизации населения

против ГB (121 - 247 рассчитано по формуле CDC) [41];

    СВИ - средний возраст инфицирования ВГB в РФ (22 года) [42];

    N    -  ожидаемое количество  детей, из числа родившихся в РФ в течение

     цп

года и доживших до 1 года, которые в течение жизни будут инфицированы ВГB и

умрут  от цирроза печени, сформировавшегося на фоне хронического гепатита B

при  отсутствии программы массовой иммунизации населения против ВГB (4223 -

8411 человек; рассчитано по формуле CDC) [41, 43];

    0,5 - срок, необходимый для постановки диагноза ХГB (6 мес.);

    СФ   - средний срок формирования ЦП у пациентов с ХГB (4,03 года) [14];

      цп

    СПЖ    -  средняя  продолжительность  жизни  пациентов с ЦП (5,41 года)

       цп

[41];

    N     -  ожидаемое количество детей, из числа родившихся в РФ в течение

     гцк

года и доживших до 1 года, которые в течение жизни будут инфицированы ВГB и

умрут от гепатоцеллюлярной карциномы, сформировавшейся на фоне хронического

гепатита  B, при отсутствии программы массовой иммунизации населения против

ВГB (1894 - 5030 человек; рассчитано по формуле CDC) [41, 43];

    СФ     -  средний  срок  формирования ГЦК у пациентов с ХГB (4,03 года)

      гцк

[14];

    СПЖ     -  средняя  продолжительность  жизни пациентов с ГЦК (0,19 лет)

       гцк

[14].

На основании информации, полученной при использовании модели, данных ВОЗ по ожидаемой продолжительности жизни в Российской Федерации, а также показателей среднего возраста инфицирования ВГB и продолжительности жизни пациентов с ХГB и его осложнениями, было оценено влияние массовой программы вакцинации на ожидаемую продолжительность жизни населения РФ. Проведенные расчеты установили, что реализация программы массовой иммунизации населения против ГB предотвратила снижение средней продолжительности жизни населения РФ в среднем на 0,35 года (с 66,6 до 66,25 лет).

Заключение. Выдающийся отечественный эпидемиолог Л.В. Громашевский написал, что "Всякий успех в области практической эпидемиологии носит, прежде всего, характер чисто "отрицательного" явления: всякое снижение инфекционной заболеваемости есть ряд неосуществившихся случаев, что естественно, без специального изучения этого вопроса вовсе не воспринимается и нередко происходит незамеченным" [44]. В связи с этим определение влияния массовой программы вакцинопрофилактики гепатита B на показатель "средней продолжительности жизни" населения представляется чрезвычайно важным. До настоящего времени подобные исследования в России не проводились.

Массовая вакцинация против ГB, прежде всего, в рамках Государственной программы "Здоровье", позволила значительно снизить заболеваемость ОГB. Ее реализация уменьшила количество случаев неблагоприятных исходов, развитие хронического гепатита B, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Конечный результат исследования установил, что проводимая вакцинация предотвратила снижение средней продолжительности жизни населения РФ в среднем на 0,35 года (с 66,6 до 66,25 лет). При оценке этого показателя необходимо учитывать, что для развития неблагоприятных исходов инфицирования вирусом гепатита B часто бывает необходимо длительное время (многие годы). Исходя из этого, реализация намеченных комплексных программ по повышению средней продолжительности жизни населения России, может привести к снижению развития хронических форм гепатита B, ЦП и ГЦК. Эффективная массовая вакцинация против гепатита B, проводимая в рамках программы "Здоровье", позволяет устранить негативное влияние гепатита B.

 

Выводы

 

Осуществление массовой вакцинации против гепатита B, проводимой в рамках программы "Здоровье", позволило:

- снизить заболеваемость острым гепатитом B;

- снизить количество неблагоприятных исходов - в хронический гепатит B, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному;

- уменьшить число летальных случаев от заболеваний, ассоциированных с вирусом гепатита B;

- предотвратить снижение средней продолжительности жизни населения РФ в среднем на 0,35 года (с 66,6 до 66,25 лет).

 

Литература

 

1. Данные Федеральной государственной статистической службы (Росстат): http://www.gks.ru.

2. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. October 19, 2007; 56 (41): Q1 - Q4.

3. World Health Organization. Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 2004. Available at: http://who.int/medicentre/factsheets/fs204/en (accessed Jene 5, 2005).

4. Lemon S.M., Layden T.J., Seefe L., et al. The 20th States-Japan joint hepatitis panel meeting. J Hepatol 2006; 4: 936 - 62.

5. Lok A.S., Lai C.L., Wu P.S., et al. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002; 346: 1682 - 83.

6. Chen C.J., Yang H.I., Su J., et al. Risc of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295: 65 - 73.

7. Iloeje U.H., Yang H.I., Su J., et al. Prediting cirrhosis risc based on the level of circulating hepatitis B viral load. J Gastroenterol 2006; 130: 678 - 86.

8. Chu C.M., Hung S.J., Lin J., et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal seruv aminotransferase levels. Am J Med 2004; 116 (12): 829 - 34.

9. Yuen M.F., Yuan H.J., Wong D.K., et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut 2005; 54 (11): 1610 - 14.

10. Bosch F.X., Ribes J., Diaz M., and Cleries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. J Gastroenterol 2004; 127 (5 Suppl 1): 5 - 16.

11. Davis G.L., Dempster J., James R.N., et al. Hepatocellular carcinoma: management of an increasingly common problem Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21 (3): 266 - 80.

12. Kiyosawa K., Sodeyama T., Tanaka, et al. Interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus. J Hepatol 1990, 12: 671 - 75.

13. Gomaa A.I., Khan S.A., Toledano M.B., et al. Hepatocellular carcinoma: Epidemiology, risk factors and pathogenesis. World J Gastroenterol 2008; 14 (27): 4300 - 08.

14. Рудакова А.В., Лобзин Ю.В., Хвещук П.Ф. Противовирусная терапия хронического гепатита B: анализ эффективности затрат. Клин, микробиол. антимикроб. химиотер. 2002; 1 (4): 50 - 60.

15. Allain J.P. Occult hepatitis B virus infection. Transfus Clin Biol 2004; 11 (1): 18 - 25.

16. Torbenson M., Hayashi K., Murakami Y., et al. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis 2002; 2: 479 - 86.

17. Chemin I., Zolium F., Merle P., et al. High incidence of hepatitis B infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. J Hepatol 2001; 34: 447 - 54.

18. Torbenson M., Kannangai R., Astemborski J., et al. High prevalence of occult hepatitis B in Baltimore injection drug users. J Hepatol 2004; 39 (1): 51 - 7.

19. Fabris P., Brown D., Tositti G., et al. Occult hepatitis B virus infection does not affect liver histology or response to therapy with interferon alpha and ribavirin in intravenous drug users with chronic hepatitis C. J Clin Virol 2004; 29 (3): 160 - 66.

20. Lin C.L., Liu C.J., Chen P.J., et al. High prevalence of occult hepatitis B virus infection in Taiwanese intravenous drug users. J Med Virol 2007; 79 (11): 1674 - 78.

21. Davis G.L., Hofnagle J.H., Waggoner J.G. Spontaneous reactivation of chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol 1984; 86: 230 - 35.

22. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., et al. Spontaneous reactivation of hepatitis B virus infection in patients with chronic type B hepatitis. Liver 1990; 10: 141 - 46.

23. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Schafer D.F., et al. Reactivation of chronic hepatitis B virus infection by cancer chemotherapy. Ann Intern Med 1982; 96: 447 - 49.

24. Martin B.A., Rowe J.M., Kouides P.A., and Dipersio J.F. Hepatitis B reactivation following allogeneic bone marrow transplantation: Case report and review of the literature. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 145 - 48.

25. Vento S. and et al. Clinical reactivation of hepatitis B in anti-HBs positive patients with AIDS. Lancet 1989; 1: 332 - 333.

26. Marcellin P., Giostra E., Martinot Peignoux M., et al. Redevelopment of hepatitis В surface antigen after renal transplantation. J Gastroenterol 1991; 100: 1432 - 34.

27. Михайлов М.И., Мамедов М.К. Онкологические аспекты парентеральных вирусных гепатитов. Экспер. клин. гастроэнтерол. 2006; 6: 64 - 9.

28. Михайлов М.И., Мамедов М.К. Значение парентеральных вирусных гепатитов в онкологической клинике. Избр. лекц. и докл. IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 2006: 42 - 7.

29. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Носительство поверхностного антигена гепатита B как один из неблагоприятных прогностических факторов при раке молочной железы. Вопр. вирусол. 1992; 37 (1): 71.

30. Blal C.A., Passos S.R., Horn C., and Georg I. High prevalence of hepatitis B virus infection among tuberculosis patients with and without HIV in Rio de Janeiro, Brazil. European J Clinl Microbiol Infect Dis 2005; 24 (1): 41 - 3.

                                st

    31.  Proceedings  of  the  1   European  Consensus  Conference  on  the

Treatment  of Chronic  Hepatitis  B  and  of  Chronic  Hepatitis  C in  HIV

Co-infected Patients. J Hepatol; 44 (1): 1 - 151.

32. Koziel M.J., Peters M.G. Viral Hepatitis in HIV Infection. N Engl J Med 2007; 356: 1445 - 54.

33. Saravanan Sh., Velu V. Coinfection of hepatitis B and hepatitis C virus in HIV-infected patients in south India. World J Gastroenterol 2007; 13 (37): 5015 - 20.

34. Atkinson W., Pickering L.K., Schwartz B., et al. General Recommendations on Immunization. Recommendations of Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP). MMWR 2002:51 (RR02): 1 - 36.

35. Chang M-H. Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization. Liver Int 2003; 23: 309 - 14.

36. Chang M.H., Chen C.J., Lai M.S., et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N E J Med 1997, 336: 1855 - 59.

37. Hsu H.M., Lu C.F., Lee S.C., et al. Seroepidemiologic survey for hepatitis B virus infection in Taiwan: The effect of hepatitis B mass immunization. J Infect Dis 1999; 179: 367 - 70.

38. Chang M.H. Hepatitis B virus infection. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12: 160 - 67.

39. Ni Y.H., Huang L.M., Chang M.H., et al. Two decades of universal hepatitis B vaccination in Taiwan: Impact and implications for future strategies, J Gastroenterol 2007; 132: 1287 - 93.

40. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А. с соавт. Вакцинопрофилактика гепатита B в Российской Федерации (Настоящее и будущее) Мат. 4-й междунар. конф. "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями", 2 - 4 июня 2008 г.; 50 - 1.

41. Goldstein S.T., Zhou F., Hadler S.C., et al. A mathematical model to estimate global Hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329 - 39.

42. Аналитический обзор. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Санкт-Петербург, 2006; вып. 6.

43. Centers for Disease and Prevention (CDC). Hepatitis B. Disease Burden & Vaccination Model 2004; version 1.2: http://aim-e-earning.stanford.edu.

44. Громашевский Л.В. Достижения и задачи советской эпидемиологии за 40 лет. ЖМЭИ 1942; 11 - 12: 20 - 7.